大肠癌靶向治疗耐药，谁是幕后黑手？| 热心肠日报

今天是第1162期日报。

Cell子刊：揭秘结直肠癌耐药机理

Cancer Cell[IF:23.916]

① 对35位RAS野生型结直肠癌（CRCs）患者进行爱必妥（CET）耐药景观基因组和转录组分析；② RAS/RAF通路基因和NF1异常与原发性耐药相关，某CRC转录组亚群对CET敏感；③ 64%获得性耐药组织活检切片中没有检测到耐药驱动基因；④ 肿瘤进展中，71%患者从CET敏感型转为耐药型，耐药型CRC细胞与表达FGF、 HGF、TGF-b等的肿瘤相关纤维母细胞（CAFs）共聚集；⑤ CAFs体外培养上清可使CRC肿瘤干细胞产生CET耐药；⑥ CET治疗可增强免疫浸润及PD-L1和LAG3表达。

Genomic and Transcriptomic Determinants of Therapy Resistance and Immune Landscape Evolution during Anti-EGFR Treatment in Colorectal Cancer
07-08, doi: 10.1016/j.ccell.2019.05.013

【主编评语】抗EGFR抗体治疗（CET）只对部分转移性结直肠癌患者有效，尽管KRAS或NRAS突变可造成原发性耐药，但很多KRAS和NRAS野生型患者也会产生耐药，机制尚不明确。本研究揭示了部分KRAS和NRAS野生型患者耐药机制，其获得性耐药来自于肿瘤相关纤维母细胞（CAFs）对CET敏感型癌细胞的重塑，通过分泌生长因子等方式使其转化为CET耐药型癌细胞。（@Lexi）

Nature子刊：肠癌中KRAS调节ERK活化

Nature Communications[IF:11.878]

① 结直肠癌中常见的KRAS或BRAF致癌突变可活化ERK激酶；② 在患者来源的结直肠癌类器官中，携带KRAS致癌突变与否影响了ERK的磷酸化水平；③ 小鼠小肠类器官中， BRAFV600E突变可诱导ERK高度活化，从而破坏类器官结构、打乱肠道分化轨迹；④ KRASG12V突变可细胞特异性地活化ERK，且ERK活化受到细胞特异性的MEK-ERK正负反馈信号调节；⑤ 致癌KRAS协同β-连环蛋白通过高度活化ERK从而促进肠隐窝细胞扩增。

Cell type-dependent differential activation of ERK by oncogenic KRAS in colon cancer and intestinal epithelium
07-02, doi: 10.1038/s41467-019-10954-y

【主编评语】KRAS和BRAF致癌性突变常见于结直肠癌，《Nature Communications》上发表的一项最新研究揭示了结直肠癌中致癌性KRAS和BRAF的不同作用及其导致的信号通路异质性。（@Lexi）

Nature子刊：MEK抑制剂用于治疗结直肠癌的潜在副作用

Nature Communications[IF:11.878]

① Wnt信号通路的异常对结直肠癌的发生及肿瘤干细胞维持是必需的；② 筛选出MEK1/2抑制剂——曲美替尼，可活化Wnt/β-连环蛋白信号通路；③ 靶向MEK可在不同结直肠癌细胞系及小鼠肠道中增加Wnt信号通路的活性；④ APC基因的截短突变可与曲美替尼共同作用，增强结直肠癌细胞系中的Wnt信号；⑤ 机制上，MEK抑制剂可诱导AXIN1的快速下调；⑥ 患者来源的结直肠癌类器官中，MEK抑制剂可增强Wnt信号，提高LGR5水平，并富集与细胞干性及癌症复发相关的基因。

MEK inhibitors activate Wnt signalling and induce stem cell plasticity in colorectal cancer.
05-16, doi: 10.1038/s41467-019-09898-0.

【主编评语】MEK1/2抑制剂曲美替尼作为RAS通路的抑制剂，已被批准用于结直肠癌治疗。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现曲美替尼可通过活化Wnt信号通路，增加结直肠癌细胞的干性，因此可能增加肿瘤复发的风险。（@沈志勋）

浙大医学院：TH9细胞促肠炎、抗肿瘤

Nature Communications[IF:11.878]

① Fas通过钙离子依赖的PKC-β活化激活NF-κB，进而促进TH9细胞分化；② PKC-β可使p38磷酸化，从而使NFAT1失活、降低NFAT1-NF-κB协同作用，促进Fas诱导的TH9转录程序；③ Fas连接反应可通过增强TH9细胞分化从而加剧IBD，也可促进p38抑制剂处理的TH9细胞抗肿瘤活性；④ 低剂量p38抑制剂处理可抑制肿瘤生长且不造成系统性副作用；⑤ 36位非小细胞肺癌患者的数据分析显示：更高的TH9细胞数和更好的预后相关。

Fas signaling-mediated TH9 cell differentiation favors bowel inflammation and antitumor functions
07-02, doi: 10.1038/s41467-019-10889-4

【主编评语】Fas可诱导活化T细胞进入程序性凋亡，对维持机体免疫稳态至关重要，但非程序性凋亡的Fas信号对T细胞的影响尚不明确。来自浙江大学医学院的王建莉与蔡志坚团队在《Nature Communications》发表的研究结果揭示了Fas诱导的非细胞程序性凋亡信号在TH9细胞分化过程中的重要作用，或可对自身免疫疾病和肿瘤治疗提供重要的临床启示。（@Lexi）

发现结直肠癌干细胞标志物

PNAS[IF:9.58]

① 在人结直肠癌细胞（ hCRCs）中发现一群IL17RB+丛细胞样细胞亚群；② 依赖于IL-13的小鼠小肠肿瘤干细胞标志物IL17RB也可标记小鼠结直肠癌干细胞，但该过程不依赖IL-13；③ 丛细胞分化主要调节因子POU2F3在IL17RB+ hCRCs中表达上调，且该丛细胞样肿瘤细胞可自主分化；④ 该特征或可维持IL17RB+结直肠癌肿瘤干细胞干性，且不依赖IL-13；⑤ IL17RB+ 肿瘤干细胞（CSCs） 长期缺失可抑制肿瘤生长。

Lineage tracing and targeting of IL17RB tuft cell-like human colorectal cancer stem cells
06-25, doi: 10.1073/pnas.1900251116

【主编评语】丛细胞标志物Dclk1可标志小鼠小肠肿瘤干细胞，来自《PNAS》的研究发现IL17RB在 Dclk1+小肠肿瘤细胞中特异性表达，该过程依赖IL-13。利用CRISPR-Cas9介导的IL17RB-CreERT2基因敲入技术设计的谱系示踪实验发现IL17RB也可标记结直肠癌干细胞，且不依赖IL-13。IL17RB+结直肠癌干细胞或可作为治疗靶点。（@Lexi）

肿瘤相关成纤维细胞如何增加癌细胞干性

Cancer Research[IF:8.378]

① 轴突导向因子-1（Netrin-1）在许多肿瘤中上调，在人结直肠癌中，轴突导向因子-1及其受体UNC5B的表达与肿瘤相关成纤维细胞（CAF）相关；② 在与癌细胞共培养时，结肠及肺部的CAF均可分泌轴突导向因子-1，后者在CAF中的上调与癌细胞干性增加相关；③ 在细胞实验及小鼠实验中，使用单抗抑制轴突导向因子-1均可消除CAF介导的癌细胞干性增加；④ 机制上，轴突导向因子-1单抗通过调节IL-6等细胞因子的表达，抑制了CAF与癌细胞的胞内信号。

Cancer-associated fibroblasts produce Netrin-1 to control cancer cell plasticity
05-14, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2952

【主编评语】Cancer Research上发表的一项最新研究，发现在结直肠癌及肺癌中，轴突导向因子-1不仅在癌细胞中上调，在肿瘤相关成纤维细胞（CAF）中的表达也显著增加。CAF中的轴突导向因子-1促进了癌细胞的干性，抑制轴突导向因子-1则可逆转。（@沈志勋）

胃癌预后标志物新发现

Cancer Research[IF:8.378]

① 39.23%胃癌患者中苹果酸酶2（ME2）与SMAD4半合子地共同丢失；② ME2同工酶ME1可补偿性表达以补充胞内NADPH的降低，从而维持氧化还原稳态；③ 在ME2低表达的细胞中抑制ME1表达可显著降低NADPH水平，导致活性氧（ROS）水平升高，最终造成氧化应激下的细胞凋亡；④ SGC7901和HGC27细胞移植瘤实验证明ME1可促进肿瘤生长及转移，瘤内敲低ME1可抑制肿瘤发展；⑤ 能量压力下，ETV4与ME1启动子结合调控ME1转录，ETV4与ME1可共同预示胃癌不良预后。

ME1 Regulates NADPH Homeostasis to Promote Gastric Cancer Growth and Metastasis
2018-04-15, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3155

【主编评语】发表在《Cancer Research》的一项最新研究发现在胃癌患者中，管家基因ME2通常和抑癌基因SMAD4共同丢失。进一步研究发现，当ME2与SMAD4共同缺失，且在葡萄糖剥夺、贴壁不依赖性生长、实体瘤形成等能量压力下，ME2同工酶ME1表达上调以维持胞内NADPH水平、消除胞内活性氧。（@Lexi）

液体活检助力肿瘤免疫治疗（综述）

Annals of Oncology[IF:14.196]

① 液体活检（LB）通过分析液体（如血液）组分检测肿瘤标记物，其入侵性低、高效、便捷、经济；② 相较肿瘤组织切片，血液循环肿瘤细胞（CTCs）表面PD-L1表达更能反映总体肿瘤细胞PD-L1表达水平；③ 分析血液循环脱细胞DNA（cfDNA）和循环肿瘤DNA（ctDNA）可评估血液肿瘤突变负担，为免疫治疗提供参考；④ 患者血液中PD-1、PD-L1、细胞因子可被量化，用于预测免疫治疗效果；⑤ 分离自血液的T细胞可保持完整功能，T细胞受体可作为免疫治疗标志物。

Liquid biopsy in the era of immune-oncology. Is it ready for prime-time use for cancer patients?
06-22, doi: 10.1093/annonc/mdz196

【主编评语】肿瘤免疫治疗发展迅速、前途无量，灵敏度高、预测性和预后性良好的生物标志物对其至关重要。目前用于一线免疫治疗伴随诊断的预测性生物标志物只有PD-L1，其表达水平通过对肿瘤组织切片进行免疫组织化学染色（ IHC）评估。液体活检由于其入侵性低、高效、便捷、经济等特点，或可作为IHC的补充或替代方案。该综述讨论了液体活检如何被用于肿瘤免疫治疗，如预测免疫检查点抑制剂治疗应答、肿瘤复发、恶性进展等。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：Lexi，沈志勋

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